Az általános anesztézia molekuláris mechanizmusa

Pal Jedlovszky

doi:10.24100/2026.03.106-114

Pal Jedlovszky Eszterhazy Karoly Katolikus Egyetem

DOI: https://doi.org/10.24100/2026.03.106-114

Absztrakt

Az általános anesztéziát, azaz a műtéti altatást másfél évszázad óta használja az emberiség, ám a jelenség mechanizmusának molekuláris szintű magyarázata máig nem ismert. A probléma alapvetően az általános anesztetikumok óriási kémiai változatosságában rejlik, ami kizár mindenféle specifikus kölcsönhatást. Tovább bonyolítja a helyzetet az a tény, hogy egyes altatószerekhez kémiailag vagy legalábbis szerkezetileg nagyon hasonló molekulák nem vagy csak alig mutatnak anesztetikus hatást. Így míg a dekanol, a dietiléter, a xenon vagy a kloroform ismert altatószerek, a hexadekanol, n-pentán, argon vagy széntetraklorid nem mutat anesztetikus hatást. Közel száz éve ismeretes a nyomás reverzió jelensége is, vagyis az a tény hogy az anesztetikus hatás nagy nyomáson megszűnik. Napjainkban egyre inkább elfogadott, hogy az anesztetikus hatást az altatószerek által a sejt membránjának foszfolipid kettősrétegében indukált változások okozzák, ám e változás pontos mibenléte nem ismert. Az anesztetikus hatás molekuláris magyarázatának mindezek alapján egyszerre kell számot adnia az anesztetikumok nagy kémiai változatosságáról, a hasonló, ám altató hatást nem mutató anyagoknál e hatás hiányáról, illetve az altató hatás nagy nyomáson való megszűnéséről. Ehhez pedig találnunk kell az anesztetikumok által a lipid membránban okozott olyan változást ami (i) az altató hatással oksági kapcsolatba hozható, (ii) minden anesztetikum ugyanilyen változást okoz mindenféle összetételű membránban, (iii) a nyomás növekedése a membránban ezzel ellentétes változást indukál, valamint (iv) anesztetikus hatást nem mutató molekulák ilyen változást nem indukálnak. A jelen közleményben számítógépes szimulációk alapján egy ilyen lehetséges magyarázatra teszünk javaslatot.

Hivatkozások

1. Meyer, H. Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie 1899, 42, 109-118.
2. Overton, E. Studien über die Narkose zugleich ein Beitrag zur allgemeinen Pharmakologie; Gustav Fischer Verlag: Jena, 1901.
3. Johnson, F. H.; Flagler, E. A. Science 1950, 112, 91-92.
4. Lever, M. J.; Miller, K. W.; Paton, W. D. M.; Smith, E. B. Nature 1971, 231, 368-371.
5. Halsey, M. J.; Wardley-Smith, B. Nature 1975, 257, 811-813.
6. Trudell, J. R.; Payan, D. G.; Chin, J. H., Cohen, E. N. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1975, 72, 210-213.
7. Kao, C. Y. Pharmacol. Rev. 1966, 18, 987-1049.
8. Lee, A. G. Nature 1976, 262, 545-548.
9. Franks, N. P.; Lieb, W. R. Nature 1994, 367, 607-614.
10. Mullins, L. J. Chem. Rev. 1954, 54, 289-323.
11. Miller, K. W.; Pang, K. Nature 1976, 263, 253-255.
12. Haydon, D. A.; Hendry, B. M.; Levinson, S. R.; Requena, J. Nature 1977, 268, 356-358.
13. Ashcroft, R. G.; Coster, H. G. L.; Smith, J. R. Nature 1977, 269, 819-820.
14. Cantor R. S. Biochemistry 1997, 36, 2339-2344.
15. Booker, R. D.; Sum, A. K. Biochim. Biophys. Acta 1828, 2013, 1347-1356.
16. Moskovitz, Y.; Yang, H. Soft Matter 11, 2015, 2125-2138.
17. Jedlovszky, P. Simulation of Membranes Containing General Anesthetics. In: Biomembrane Simulations. Computational Studies of Biological Membranes; Berkowitz, M. L., Ed.; Taylor and Francis: New York, 2019; pp. 177-198, és az ott szereplő hivatkozások.
18. Ly, H. V.; Block, D. E.; Longo, M. L. Langmuir 18, 2002, 8988-8995.
19. Ly, H. V.; Longo, M. L. Biophys. J. 87, 2004, 1013-1033.
20. Patra, M.; Salonen, E.; Terama, E.; Vattulainen, I.; Faller, R.; Lee, B. W.; Holopainen, J.; Karttunen, M. Biophys. J. 90, 2006, 1121-1135.
21. Dickey, A. N.; Faller, R. Biophys. J. 92, 2007, 2366-2376.
22. Oh, K. J.; Klein, M. L. Bull. Korean Chem. Soc. 30, 2009, 2087-2092.
23. Reigada, R. J. Phys. Chem. B 115, 2011, 2527-2535.
24. Chen, J.; Chen, L.; Wang, Y.; Wang, X.; Zeng, S. Sci. Rep. 5, 2015, 17235-1-6.
25. Fábián, B.; Darvas, M.; Picaud, S.; Sega, M.; Jedlovszky, P. Phys. Chem. Chem. Phys. 2015, 17, 14750-14760.
26. Hantal, G.; Fábián, B.; Sega, M.; Jójárt, B.; Jedlovszky, P. BBA - Biomembranes 1861, 2019, 594-609.
27. Rózsa, Z. B.; Hantal, G.; Szőri, M.; Fábián, B.; Jedlovszky, P. J. Phys. Chem. B 127, 2023, 6078-6090,
28. Rózsa, Z. B.; Fábián, B.; Hantal, G.; Szőri, M.; Jedlovszky, P. J. Mol. Liquids 386, 2023, 122405-1-9,
29. Janoff, A. S.; Miller, K. W. In Biological Membranes, Chapman, D., Ed.; Academic Press: London, 1982, pp. 417-476.
30. Forrest, B. J.; Rodham, D. K. Biochim. Biophys. Acta 814, 1985, 281-288.
31. Heimburg, T.; Jackson, A. D. Biophys. J. 92, 2007, 3159-3165.
32. Sierra-Valdez, F. J.; Ruiz-Suárez, J. C. J. Phys. Chem. B 117, 2013, 3167-3172.
33. Græsbøll, K.; Sasse-Middelhoff, H.; Heimburg, T. Biophys. J. 106, 2014, 2143-2156.
34. Pickholz, M.; Saiz, L.; Klein, M. L. Biophys. J. 88, 2005, 1524-1534.
35. Chanda, J.; Bandyopadhyay, S. Langmuir 22, 2006, 3775-3781.
36. Teräma, E.; Ollila, O. H. S.; Salonen, E.; Rowat, A. C.; Trandum, C.; Westh, P.; Patra, M.; Karttunen, M.; Vattulainen, I. J. Phys. Chem. B 112, 2008, 4131-4139.
37. Darvas, M.; Hoang, P. N. M.; Picaud, S.; Sega, M.; Jedlovszky, P. Phys. Chem. Chem. Phys. 14, 2012, 12956-12969.
38. Fábián, B.; Sega, M.; Voloshin, V. P.; Medvedev, N. N.; Jedlovszky, P. J. Phys. Chem. B 121, 2017, 2814-2824.
39. Fábián, B.; Imre, A.; Horvai, Gy.; Jedlovszky, P. Magy. Kém. Folyóirat 124, 2018, 157-164,
40. Klauda, J. B.; Venable, R. M.; Freitas, J. A.; O’Connor, J. W.; Tobias, D. J.; Mondragon-Ramirez, C.; Vorobyov, I.; MacKerrel Jr., A. D.; Pastor, R. W. J. Phys. Chem. B 114, 2010, 7830-7843.
41. Neria, E.; Fischer, S.; Karplus, M. J. Chem. Phys. 105, 1996, 1902–1921.
42. Berger, O.; Edholm, O.; Jähnig, F. Biophys. J. 72, 1997, 2002-2013.
43. Berendsen, H. J. C.; Grigera, J. R.; Straatsma, T. P. J. Phys. Chem. 91, 1987, 6269-6271.
44. Nagle, J. F.; Zhang, R.; Tristram-Nagle, S.; Sun, W.; Petrache, H. I.; Suter, R. M. Biophys. J. 70, 1996, 1419-1431.
45. Pronk, S.; Páll, S.; Schulz, R.; Larsson, P.; Bjelkmar, P.; Apostolov, R.; Shirts, M. R.; Smith, J. C.; Kasson, P. M.; van der Spoel; D., et al. Bioinformatics 29, 2013, 845–854.
46. Sega, M.; Fábián, B.; Jedlovszky, P. J. Chem. Theory Comput. 12, 2016, 4509-4515.
47. https://github.com/Marcello-Sega/gromacs/tree/virial/
48. Nagle, J. F. Biophys. J. 64, 1993, 1476-1481.
49. Wiener, M. C.; Tristram-Nagle, S.; Wilkinson, D. A.; Campbell, L. E.; Nagle, J. F. Biochim. Biophys. Acta - Biomembranes 938, 1988, 135-142.
50. López-Cascales, J. J.; García de la Torre, J.; Marrink, S. J.; Berendsen, H. J. C. J. Chem. Phys. 104, 1996, 2713-2720.
51. Mezei, M.; Jedlovszky, P. Statistical Thermodynamics via Computer Simulation to Characterize Phospholipid Interactions in Membranes. In: Methods in Molecular Biology, vol. 400: Methods in Membrane Lipid; Dopico, A. M., Ed.; Humana Press: Totowa, NJ, 2007; pp. 127-144,
52. Douliez, J. P.; Léonard, A.; Dufourc, E. J. Biophys. J. 68, 1995, 1727-1739.
53. Allen, M. P.; Tildesley, D. J. Computer Simulation of Liquids; Clarendon Press: Oxford, 1987.
54. Pavel, M. A.; Petersen, E. N.; Wang, H.; Lerner, R. A.; Hansen, S. B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 117, 2020, 13757–13766.